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感觉我在毛象的每一天

人生在世，就是会不停地爱上各种各样的狗or狗型人类

。
英语还是必须要学的

the new normal: types of #workers

Bottle of Lies
2023/3/3
这本书是一个被拉长了的关于仿制药（generics）的调查报告。作者Katherine Eban是专注于public health方向的调查记者。在报道了印度大仿制药厂Ranbaxy的大规模数据造假和不规范操作的问题后，她继续深入下去写了这本书。

看完这本书的感觉就是愤怒和无力感，这不是一个两个厂家或者一两个国家的问题，而是药厂追名逐利，是FDA人浮于事纵容药厂，是政客只看到政绩，看不到真正的病人利益的问题。

Generics的根本，源自于大药厂的专利垄断和昂贵的专利药价格。以前我觉得药厂价格离谱（事实上有些也确实挺离谱的），但年纪渐长，我明白过来专利药的盈利其实也从一定程度上给了药厂动力和资金去开发新药，虽然价格或许可以在政策制定下更合理，或者有政府或者合理的医疗保险去帮助病人分担药费。但在没有这些的情况下，价格低廉，通过fda审查的仿制药似乎是个非常好的选择。事实上，仿制药也确实帮助了很多人。艾滋病大流行时期，我非常佩服的老先生John McCain协力推动了access to generics，确实帮助了很多病人，也一定程度上减缓了艾滋病的impact。然而，世界上就没有这么好的事儿。

仿制药的政策有几个关键问题。第一，新药专利过期后大家都可以拿来做，但有几个部分是不在范围内的，比如制药过程和有效成分的释放机制。这两点其实很重要。首先仿制药厂只能反向工程试出有效成分的制造方法。其次，抽查最终药物的成分其实不能保证每一颗药都能达到所需的安全性，有效性甚至是无菌要求。只有保持制药过程是统一的和安全的，才能保证成品的一致性。最后，有效成分的释放过程也很重要，有不少药需要的是能在长时期内不断释放有效成分，让有效成分在人体内始终达到一个特定的浓度，比如抗抑郁药物，抗排斥药物等等。如果一个抗抑郁药在服用后短时间内大量释放，这时副作用会更加明显，而更坏的是，之后不能持续释放保持药物浓度，对病人的症状也没有帮助。仿制药厂要么没有研发能力做到，要么为了压低成本不去做，所以就算看起来有效成分一样，效果却大打折扣。

第二就是FDA对海外药厂审查的问题。FDA在美国审查是可以不通知随机抽查的。虽然也不能阻止各药厂的不规范操作，但震慑力在那里，毕竟还是要小心些。但FDA对海外药厂就不行，因为外交压力和签证要求，FDA审查必须提前几个月告知药厂，所以等他们来的时候，花好朵好的什么毛病都看不出来。而且因为语言障碍，很多时候审查员都是被带着tour一圈的。这就会有给你看的是一条生产线，其实大部分药是从另外的生产线出来的呀，甚至还有几个药厂合作投资一个专做展示的生产线，不同的审查员来各自以为自己看的是某厂的工厂，其实都是同一个工厂的事情发生。在印度仿制药工厂的问题被暴露之后，fda一度在印度强硬的实行了一阵子随机或者仅仅提前一两天告知的政策，但很快迫于政治利益被取消了。所以这个问题在世界各地都没法解决。

第三，就是为了鼓励仿制药申请，fda有一个条例能保证第一个被批准的仿制药有六个月的时间可以以略低于专利药的价格垄断市场。重赏之下必有勇夫，必有作假cut corner的勇夫。试验数据作假，检测数据作假，甚至用专利药拿去做检测的事儿都是普遍的。FDA还有个很坑人的政策。新专利药需要通过好几期的试验去证实药物的安全性和有效性才能通过申请。到了仿制药这里，因为有效成分的有效性已经被验证过了嘛，所以FDA假定只要有效成分相同就没有问题了，仿制药申请就不需要做这样的验证了。但这些制度，甚至对药厂的inspection要求都来自于几十年前，没有跟新技术（比如缓释机制）与时俱进，对药品安全并无助益。

司法系统和政客们也添乱。Ranbaxy的事情从被whistleblower告发到最后罚款整整拖了八年，期间Ranbaxy的药不但没有从市场撤出，还不断有新药被批准进入市场。原因？不给他们赚钱怎么能够拿到赔偿？（是不是很让人绝倒！） 政客们则大力推动access to low cost medication，这在Obamacare推行之后尤其重要。FDA一因为药物质量问题暂停某厂进入市场，立刻就会有政客来骂FDA罔顾药品短缺只会搞事。

FDA自己当然也不是雪雪白的小白兔。FDA审查员也有混日子的，收药厂好处的，睁只眼闭只眼的。还有个我非常不理解的政策：FDA的budget居然和被每年有多少新药被批准相关，所以FDA检测人员就算发现了问题给了低评级，FDA高层居然会内部把评级拉高点，免得拖累药厂新药的申请。当年FDA在印度有个让药厂闻风丧胆的人物叫Peter Baker，他最擅长的是从质量检测中心的电脑记录里找到质检作假的蛛丝马迹。因为印度工厂通常做成药，他觉得自己是站在病人前面的最后一道安全屏障，所以做得压力巨大得了ptsd。于是他转去中国，因为中国工厂主要是做药物原料提供给美国工厂做成药，觉得就算自己走眼了还有人可以把关，结果一样的发现大量数据作假，给的都是需要整改才能继续生产的评级。最后FDA明升暗降，把他调去了智利做领导，不让他下基层做inspection了！过了一年他主动辞职离开了FDA。这真是，全世界的官僚都一样，非常善于解决提出问题的人啊。

那对于普通病人来说，仿制药的问题在哪里？第一是可能有效成分含量飘忽（通常都是太低），或者药物有效成分不稳定，导致药物无法起效。很多无国界医生在非洲都无奈学会了当地医生的治疗方案：一种药不起效，换一种来试试，或者直接加大药量。第二，是药物释放机制不对，无法在合适的时候释放有效成分，导致药物无效，或者副作用强烈。第三，安全性达不到要求，不说需要静脉注射的药是否达到无菌要求了，药片里吃出玻璃渣，吃出半只虫子的事儿也非常膈应人啊。

在这里，首先受害的就是低收入国家和低收入人群。Ranbaxy的内部调查总结，是世界被他们分成几个级别，审批要求最高的是美国，然后是欧盟这些要求高些的国家，最底层是非洲这些无法之地。那对审批要求最高的美国的申请资料里，多少数据是可靠的呢？百分之五十。这样推想下去，到了低收入国家的药品质量如何，可以想象。医生们眼睁睁的看着下了理论上足够剂量的抗生素，明明只是内耳感染却发展成颅内感染死掉的孩子，看着剖腹产后明明用着抗生素却因为感染死亡的产妇。"People actually pray [their] medicine will work." 就连普通美国人，一个月好几千块钱的专利药也是大部分人负担不起的，因为仿制药的问题导致抑郁症不受控制，心脏病失控，器官移植后抗排斥失败死亡的例子也不少。

那是不是有钱吃专利药就没事了呢？也不是。这些无效/低效的药，尤其是抗生素抗病毒药，加速了超级细菌，耐药菌的进化和转播。细菌无国界，吃得起专利药的人一样有风险。

那我们可以做什么？个人来说，第一，能够负担得起专利药，还是用吧。第二，慢性病需要长期用仿制药控制的，也留心一下产地和厂家。印度中国仿制药，尤其是名声不好的厂家的就不要用了。可以考虑用以色列仿制药大厂出品。第三，如果用仿制药觉得病情控制不好，或者副作用大，不要犹豫，这十之八九不是你的心理作用，立刻换药！ 报告给医生和诊所。很多负责的医生心里面，大医疗机构的采购部门都有个小黑本儿，报告的人多了，他们小黑本上记下了，可以帮助别人避免踩坑。 政策上来说，我也想不出什么办法，大约留心下立法，看到不合适的或者合适的，推下本地议员？

讲得有点沉重，插播个趣事吧。之前提到的Peter Baker，有次跟同事搭档去inspect一个偏僻小地方的药厂。他们在药厂不跟tour走自己probe，没过两天就两个人都上吐下泻倒了。仔细回想，药厂给他们的瓶装水是已经开过封的，强烈怀疑里面特地混了当地的自来水。（考虑到外国人在印度用自来水刷牙都会中招，这是下毒啊哈哈） 他们搜集好资料跟药厂高层讲了评估结果，被堵在会议室里言辞强硬的要求他们把资料留下。他们拒绝，然后非常怕死的坚决不肯坐药厂提供的车走，怕荒郊野外被事故了。因为担心安全，他们想要把资料快递出去，跟人分开走。药厂殷勤的给他们叫来DHL，来了个看起来穿的就是假制服的本地人。他们追问，你的DHL车呢？那个人就摆摆手走了出去，再也没有回来。最后这两个inspector，是自己在外面找了tuk tuk一路颠回大城市的。

最后，我去goodread上看了下review。很多读者和我的感受一样，觉得写得有些乱，尤其在讲各方人物的部分。比如Ranbaxy药厂事件里whistleblower Thakur，她讲了很多细碎的事情，但并没有把这个人物“立起来”，反而觉得有些走题。我又特地去看了看差评（我看什么评论都会特地看一下差评），这就有点逗了，给差评的基本都是印度名字，长篇大论无非讲说天下乌鸦不光我们黑啊，你凭什么光批评印度，美国药厂也不规范啊！你凭什么说印度文化就是这样。你为什么不说中国（其实说了）。还有，那个Thakur，他拿了Ranbaxy罚款里的几千万奖励哎！他才不是为了理想，他就是个被你们西方洗了脑的叛徒。基本上，凡是在粉红言论里看的到的东西，这里都有。可见民粹这件事儿世界大同。还有一个一枝独秀的不是印度人，他说，这记者就是为大药厂服务的，代表大药厂利益抹黑仿制药呢！呃，也行吧。

#书评

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与以前的室友们聊天，一个姐妹说道离开彼此感觉很孤独，就算交到别的朋友也总想着很快就要在漂泊中失散。我其实跟她现状类似，在你温也没什么线下朋友，更对线上聊天过敏，从不主动reach out，可那种抓耳挠腮的寂寞感并没有怎么袭击我。

我后来在想，我的确享受友谊，享受紧密的、高质量的精神连结，但我一直视它们为可遇不可求之物，从来都把没有希冀就不会失落当座右铭。我的分享欲在完成分享这个动作时就满足大半了，并不真的奢求高质量的回应，是以我只要对着看似满当当实际空荡荡的赛博广场大喊就很满足。

便又想起前日看到的这段文字。我也在打碎大部分期待和希冀后，得以拥有些无欲无求的自由，免于受些细碎折磨。不过，当我下次生出高于安全温度的欲望时，这种镇静寒凉的自由可能就会溢散掉吧。其实对打破现在有些胆怯，但有时也是要在体验生命与情绪稳定间做点取舍

Please stop laughing at CatGPT. Please stop sharing this picture. It's not funny. This is a slippery slope. It might only meow for now, but what's next? What will our cats do if CatGPT takes their jobs? Do we really want artificial intelligence to sleep all day? To scoff at the $50 worth of cat food you just purchased? To knock your full glass of water over and feel zero remorse when it shatters on the floor? Call me a Luddite, but I believe we must destroy CatGPT to protect our feline friends.

@board 今天傍晚，这位因为去了亮马桥而被刑拘的朋友从朝阳看守所出来了。为他高兴，也想记录一下这段时间的观察。
1、看到很多人说，被刑拘的几乎都是女性，一位叫lola的象友说：“如果你认为其原因是男性抗议者的亲友没有发声，所以我们没看见他们，那恰恰也说明了发声的女性数量非常多”。这位被抓的朋友是一位男性。我并不想贬损任何他的朋友，但在我试图和另一位女性朋友一起帮他找律师并公开他的信息时，我被莫名其妙拉到了一个他的朋友的群里。他的男性铁磁们给出的说法是，“你这么做不是要把他老板的公司毁了吗”；“这还是看他家属的意见”。我不认识这些人，但我知道他们一定是男的，因为女孩不会这样说话。 他们的言下之意不管三七二十一先把你否定了，看起来在替别人考虑，实际上他们真的认为自己能教你点什么。他们自始至终什么都没做，只是看看热闹，显得自己很正义。真正做事的人永远都只是女性。一起帮忙联系律师的朋友，她甚至跟这位被抓的朋友并不熟。他的妈妈和大姨也是奔走的主力，不管是一次次来到北京，还是联系律师，找关系，包括今天从看守所出来，也是大姨把他接回了家。
2、家属心态的转变很有意思。他的妈妈很好，自始至终不觉得他做错了任何事，支持他的行为。但一开始他妈妈的想法有些迟疑，比如要不要请律师帮忙去看看守所看看孩子，以及要不要公布他的个人信息，阿姨一开始并不情愿。她认为和家属对接的警察很客气，不希望和对方“对着干”，甚至也发过包括从爷爷辈开始的工作和党龄等家庭背景介绍的短信给警察，试图证明儿子根正苗红，绝无二心。后来，阿姨发现这样没用，坚定了请律师的想法，不管是放人还是判刑，必须请律师进去帮忙看看孩子，她不再相信警察维稳的说法，“就是糊弄我们拖延时间”。她说，警察一直安抚他们，但是并没有什么有效信息。你看，他们其实怂得很，怕家属闹事，也拿捏了家属对孩子的担心。他们当然没有有效信息，因为所有的操作都是黑箱。阿姨后来跟我聊，她说警察即便已经定性这人问题不大，“心性不坏”，也要一直关着，不给明确放人时间，这样不但惩罚了当事人，也震慑了家属和朋友。我觉得警察的说法很好笑，这帮人有什么资格评判一个人心性坏不坏呢？好坏的定义又是什么？进去的这些人谁又是真正的“坏人”？阿姨说，这些年轻人“有思想，正能量，有文化的人，但是不被需要”，他们的思想是危险的。几天前，阿姨说这件事改变了她很多想法，包括她对社会的看法，和她的信仰。她没说透，但我理解了。
3、如果没有这件事，我可能还是法盲。希望每个人都了解一些基本的法律知识，它总归用得上。
4、这些日子除了帮忙联系律师，帮忙搜集信息，做得最多的就是帮他的妈妈缓解焦虑，积极准备，但是保持心情稳定。关于我为什么要帮这位朋友，实话讲我们并不是那种特别要好的关系，他说我在他的微信置顶里，但你知道吧他微信置顶有30多个人……我没想太多我应该做到什么程度，没想过值不值，这就是我该做的事，就像他走向了亮马桥，他觉得这是他该做的事一样。正是因为我知道难，也许他的家属能获得的信息并不多，也许他的朋友不知道要怎么帮他，我才应该做。他出来了，我为他高兴，但我不会认为他欠我任何东西。此时此刻元宵节还没过完，祝他平安。